Androgenisierung, PCO-Syndrom und androgenproduzierende Tumoren

Ist einmal unter Androgeneinfluss die Umwandlung von Vellusbehaarung in Terminalbehaarung erfolgt, so besteht dieser Behaarungstyp auch nach einem Androgenentzug noch längere Zeit fort. Diese Regel gilt leider gerade auch für Frauen, bei denen eine Virilisierung diagnostiziert und erfolgreich behandelt wurde.

Die Hypertrichose ist Androgen-unabhängig. Bei der Hypertrichose kommt es zu einer generalisierten Zunahme des fetalen Lanugo-Haartypes. Eine Hypertrichose finden wir vor allem als Nebenwirkung bei der Einnahme bestimmter Medikamente und als paraneoplastisches Phänomen. Die Hypertrichose wird unterschiedlich definiert: Einige verstehen unter Hypertrichose eine vermehrte Körperbehaarung gemäss weiblichem Verteilungstyp (also beispielsweise keine Behaarung von den Pubes zum Bauchnabel), unabhängig von der Intensität. Andere bezeichnen einen Hirsutismus-Score nach Ferriman-Gallwey von < 8 (siehe unten “Klinisches Bild des Hirsutismus”) als Hypertrichose und zwar unabhängig vom Verteilungsmuster. In Europa wird im Allgemeinen die erste Definition verwendet.

Typisch ist eine gewisse physiologische Androgenisierung nach der Menopause (klassisch: Damenbart, Geheimratsecken), die durch das relative Überwiegen der Androgene in der Postmenopause zu Stande kommt. Hirsutismus setzt die Umwandlung von Vellushaar in Terminalhaar voraus und ist meist Folge einer erhöhten Androgensekretion. Hirsutismus kann aber auch familiär-idiopathisch bei normalen Androgenwerten auftreten. Beim Hirsutismus finden sich keine Zeichen einer Maskulinisierung. Cave: Differentialdiagnostisch an die Einnahme von androgenisierenden Medikamenten, Doping mit Androgenen und anderen anabol wirksamen Steroiden denken! Von Virilisierung spricht man, wenn sich zusätzlich zu einer stark ausgeprägten Behaarungzunahme typische Maskulinierungszeichen finden (Stimmabfall, Klitorishypertrophie, betonte Alopezie, verstärkte Muskelbildung, Libidosteigerung, psychische Veränderungen usw.). Findet sich bei der klinischen Untersuchung eine Virilisierung, so müssen wir immer aktiv einen Androgen-bildenden Tumor ausschliessen. Eine Virilisierung kann bereits vor der Pubertät auftreten. Dank gutem Screening beim Neugeborenen ist die kongenitale Virilisierung beim adrenogenitalen Syndrom selten geworden. Anamnestisch entscheidend ist bei der Virilisierung die Geschwindigkeit des Erscheinens der Merkmale der Hyperandrogenaemie (zunächst Akne, Hirsutismus, Alopezie): für Androgen-bildende Tumoren typisch ist ein äusserst rasches Auftreten des Hirsutismus. Die klassischen Symptome der Virilisierung folgen in der Regel meist etwas später, allerdings können auch eine Stimmveränderung oder eine Libidosteigerung das erste auf eine Virilisierung hinweisende Symptom sein. Einmal aufgetretene Symptome einer Virilisierung bilden sich nur bedingt zurück (Behaarungsmuster, tiefe Stimme, Klitorishypertrophie). Das Auftreten einer Virilisierung während der Schwangerschaft spricht für ein Luteom, das kein echter Tumor ist, sondern eine abnorme Reaktion des Ovarial-Stromas auf normale HCG-Spiegel.

In der allg. Anamnese entscheidend ist das genaue Erfragen des Familientypus (Hirsutismus/Akne bei Geschwistern, Eltern, Tanten, Onkeln), wobei die Seite des Vaters nicht vernachlässigt werden darf. Auch muss genau erfasst werden, wann der Hirsutismus (mit der Pubertät? später?) aufgetreten ist, und wie schnell er sich entwickelt hat (siehe oben). Gynäkologische Anamnese: Hier ist besonders nach dem Alter bei der Menarche und dem anschliessenden Zyklusmuster zu fragen, da eine Hyperandrogenämie häufig bereits früh zu einer chronischen Anovulation oder einer sekundären Amenorrhoe führt. Selten kann eine Hyperandrogenämie die Ursache einer primären Amenorrhoe sein.

Bei der klinischen Untersuchung muss der Hirsutismus mittels eines Scores (zum Beispiel Ferriman and Gallwey; Abbildung 1) festgehalten werden.

Allfällig vorhandene Virilisierungszeichen müssen mit einer allgemein-internistischen und einer gynäkologischen Untersuchung ausgeschlossen werden. Zu beachten: Eine identischer Hirsutismusscore hat bei verschiedenen ethnischen Gruppen nicht die gleiche Bedeutung: bei einer Frau aus dem Mittelmeerraum kann eine Hirsutismus-Score von 15 noch innerhalb der normalen ethnischen Bandbreite liegen, bei eine Asiatin ist er bereits pathologisch.

Bei jeder Hormonbestimmung zu beachten: Aus dem zyklischen Sekretionsmuster der hypophysären und der ovariellen Hormone folgt, dass für jede Hormonbestimmung der Zyklustag standardisiert sein muss: die Normwerte der gängigen Labortests sind auf die frühe Follikelphase ausgelegt. Dies gilt auch für die Bestimmung des freien oder des totale Serum-Testosterons als Screening-Test bei Androgenisierung. Wenn immer möglich, sollte auch zur Bestimmung der (totalen) Testosteronkonzentration und nicht nur derjenigen der von der Tagerhythmik noch stärker beeinflussten Nebennierenhormone (Cortisone) zusätzlich auch die Tageszeit berücksichtigt werden (Blutentnahmen 07.30-09.30). Es empfiehlt sich daher, Hormonbestimmungen im Rahmen einer Zyklusabklärung nur in der frühen Follikelphase (Tag 1 bis 5) durchzuführen. Bestimmte Hormone (z. B. Prolaktin) werden von Nahrungsaufnahme und Stress beeinflusst.

Abbildung 2 bietet eine Übersicht der Herkunft der Androgene bei der prämenopausalen Frau.

Aus dem zyklischen Sekretionsmuster der hypophysären und der ovariellen Hormone folgt, dass für jede Hormonbestimmung der Zyklustag standardisiert sein muss: die Normwerte der gängigen Labortests sind auf die frühe Follikelphase ausgelegt. Dies gilt auch für die Bestimmung des freien oder des totale Serum-Testosterons als Screening-Test bei Androgenisierung. Wenn immer möglich, sollte auch zur Bestimmung der totalen Testosteronkonzentration auch immer die Tageszeit berücksichtigt werden (Blutentnahmen 07.30-09.30). Es empfiehlt sich daher, Hormonbestimmungen im Rahmen einer Zyklusabklärung nur in der frühen Follikelphase (Tag 1 bis 5) durchzuführen. Bestimmte Hormone (z. B. Prolaktin) werden von Nahrungsaufnahme und Stress beeinflusst.

Bei Verdacht auf einen androgenisierenden Tumor der Nebennierenrinde wird DHEAS als Marker eingesetzt. Für eine Bestimmung der Androstendion- und DHEA-Konzentration gibt es keine Indikation.

17-alpha-Hydroxyprogesteron: Bei einer primären oder sekundären Amenorrhöe (siehe Skript E02) kann bei Androgenisierung zur Differentialdiagnostik eines adrenogenitalen Syndroms (AGS) eine einmalige Bestimmung der 17-Hydroxy-Progesteron-Konzentration durchgeführt werden. Da 17-alpha-OH-Progesteron wegen seiner auch adrenalen Herkunft ebenfalls einem zirkadianen Sekretionsmuster unterliegen, sollte die Bestimmung morgens erfolgen. Eine erhöhte 17-Hydroxyprogesteronkonzentration kann auf einen 21-Hydroxylasemangel hindeuten und erfordert eine weitere Abklärung. Seltenere Formen des AGS als Folge von andern Enzymdefekten werden durch diesen Suchtest nicht erfasst.

Bei Frauen mit leichtem, isoliertem, nicht progredientem Hirsutismus ohne Kinderwunsch lohnt sich eine Hormonanalyse mit Bestimmung der Serumandrogene in der Regel nicht, da deren Resultat in den meisten Fällen keine Konsequenzen auf die durchgeführte Therapie und deren Resultat hat.

Abbildung 4 zeigt eine Übersicht des praktischen Vorgehens in der Klinik.

Differentialdiagnostisch müssen bei der Androgenisierung alle bekannten Ursachen für ein Polycystisches Ovar-Syndrom (PCO-S) in Erwägung gezogen werden, sowie das late-onset adrenogenitale Syndrom (late-onset AGS) und das Cushing-Syndrom (siehe unten). Bei beiden können verschiedene klinische Stadien des Hirsutismus bis hin zur Virilisierung beobachtet werden. Die typischen klinischen Symptome des Cushing-Syndroms: siehe Lehrveranstaltungen der Inneren Medizin. Hyperandrogenämie und metabolisches Syndrom (siehe auch unten): Eine Hyperandrogenämie ist im Rahmen eines metabolischen Syndromes oft mit einer Insulinresistenz assoziiert. Hyperinsulinämie und Übergewicht müssen bei hyperandrogenaemischen, anovulatorischen Frauen als Risikofaktor für die spätere Entwicklung eines Diabetes mellitus und von kardiovaskulären Erkrankungen eingestuft werden. Daher hat eine Behandlung auch dann zu erfolgen, wenn kein Kinderwunsch vorliegt.

Gewichtsreduktion: Bei adipösen hyperandrogenaemischen Frauen führt oft allein eine Gewichtsabnahme zu einem Abfall der Androgensekretion und der Normalisierung einer allfälligen Hyperinsulinämie, sodass es wiederum zu regelmässigen ovulatorischen Zyklen kommen kann. Medikamentöse Behandlung bei Fehlen eines Kinderwunsches: Besteht kein Kinderwunsch, so werden in der Regel Anti-Androgene eingesetzt:

Die Strukturformeln von Cyproteron-Acetat, Spironolacton und Testosteron sind in Abbildung 5 dargestellt.

Sache des Dermatologen

Gehört in die Hände des gynäkologischen Endokrinologen!

Der Begriff Polyzystisches Ovar-Syndrom (PCO-S) beschreibt eine uneinheitliche Gruppe von Symptomen und Veränderungen von Hormonspiegeln. Der Name kommt daher, dass nach der klassischen Definition des Syndroms die Ovarien zahlreiche randständige Zystchen bei gleichzeitig verdicktem Stroma besitzen. Diese Mikrozysten sind immer benigne. Die Erstbeschreibung des PCO-S geht auf Stein und Leventhal zurück, deshalb findet sich in der älteren Literatur auch der Name Stein-Leventhal-Syndrom. Andere (ältere und angelsächsiche) Bezeichnungen für das PCO-S sind chronische hyperandrogenämische Anovulation (= CHA; nach SSC Yen) und Polycystic Ovarian Disease (PCO-D). Die Inzidenz des PCO-Syndroms schwankt je nach Statistik und untersuchten Leitsymptom (Dermatologische Kliniken finden eine andere Inzidenz als Fertilitätszentren). Die Angaben liegen zwischen 7 % und 30 %.

Im Rahmen der Rotterdam-Kriterien müssen zwei von drei Kriterien erfüllt sein. Das PCO-S ist somit ein Syndrom der ovariellen Dysfunktion mit den kardinalen Merkmalen Hyperandrogenismus und polycystische Ovarien (PCO). Andere Ursachen für Hyperandrogenämie müssen aufgrund einer vorbestehenden Grunderkrankung (Kongenitale adrenale Hyperplasie (=AGS), androgen-sezernierende Tumoren, Cushing-Syndrom etc.) ausgeschlossen werden. Die Letztgenannten sind allerdings im Vergleich zum eigentlichen PCO-S seltene Ursachen für Hyperandrogenämie.

Viele Frauen mit PCO-S leiden aufgrund der seltenen Ovulationen unter Infertilität. Das PCO-S geht im Falle einer Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Gestationsdiabetes einher, im späteren Leben mit Diabetes Typ 2 und mit kardiovaskulären Erkrankungen.

Sehr wahrscheinlich sind mehrere Gene an der Entstehung dieses heterogenen Syndroms beteiligt. Familiäre Formen des PCO-S sind bekannt. Genetische Studien zeigen, dass bei Verwandten ersten Grades einer Patientin mit PCO-S eine erhöhte Inzidenz für diese Erkrankung vorliegt. Obwohl zahlreiche Gene als Ursache vorgeschlagen worden sind, konnte der Erbgang bisher nicht genau definiert werden. Es werden sowohl autosomale als X-gebundene Vererbungsmuster postuliert. Doch liegen nicht genug Daten vor, um die eine oder die andere Hypothese zu sichern.

Postulierter Circulus vitiosus, dessen klinischer Endpunkt unabhängig vom auslösenden Mechanismus ein PCO-Syndrom ist (Abbildung 6):

Die ersten Zeichen sind in der Regel unregelmässige Perioden, kombiniert mit einer zunehmenden Androgenisierung (Hirsutismus, Akne, Alopezie) sowie meist - aber nicht obligat! - einer Gewichtszunahme. Auch magere Frauen können ein PCO-S haben!

Diese einzelnen Symptome können - müssen aber nicht - zusammen auftreten: wir finden immer wieder oligo-symptomatische Frauen. So kann sich ein anscheinend regelmässiger Zyklus finden, bei dem aber die Abklärung eine chronische Anovulation nachweist. Die Ausprägung der Androgenisierung wird stark von der genetischen Veranlagung mitbestimmt (Asiatinnen!). Dies gilt auch für die in Europa seltene Acanthosis nigricans, die v. a. bei Schwarzen immer wieder im Rahmen des PCO-S beschrieben wird. Die klinische Verdachtsdiagnose wird gesichert durch eine vaginale Ultraschalluntersuchung, bei der das morphologische Bild der polyzystischen Ovarien nachgewiesen wird, und Hormonbestimmungen, bei denen eine erhöhte Konzentration des totalen Testosterons bel normaler oder erniedrigter Konzentration des SHBG festgestellt wird. Diese Ergebnisse müssen im Zusammenhang mit dem klinischen Erscheinungsbild der Patientin (Akne, Hirsutismus, diffuse Alopezie) und mit den Rhythmusstörungen des Menstruationszyklus. Zwei von drei Kriterien müssen für die Diagnose des PCO-S erfüllt sein. Bei Adoleszentinnen sind lediglich Störungen im Menstruationszyklus und Hyperandrogenämie bzw. Hyperandrogenismus für die Diagnose ausreichend.

Ein transvaginaler Ultraschall ist in Abbildung 7 dargestellt.

Nachdem das PCO-Syndrom zunächst vor allem unter dem Gesichtspunkt der Androgenisierungs-Erscheinungen und der unfreiwilligen Kinderlosigkeit gesehen worden war, tritt heute das mit dem PCO-S verknüpfte Metabolische Syndrom in den Vordergrund (Abbildung 8).

Besteht Verdacht auf ein metabolisches Syndrom, muss zusätzlich auf eine Insulinresistenz abgeklärt werden (Bestimmung von Nüchtern-Glucose und Nüchtern-Insulin, Berechnung des HOMA-Scores, siehe unten). Beim klassischen Belastungstest erfolgt die Bestimmung des Blutzuckerwertes und der Insulinspiegel zwei Stunden nach Verabreichung einer Belastung mit 75 g Glucose. Der HOMA-Score ist allerdings einfacher und für die Klinik genauso aussagekräftig. Zum metabolischen Syndrom gehören auch erhöhte LDL-Spiegel, kombiniert (vor allem bei adipösen Frauen) mit niedrigen HDL sowie erhöhten Triglyceridwerten.

Nach HOMA und QUICKI besitzen rund 95% der adiposen Frauen mit PCO-S eine Insulinresistenz. * Berechnung: HOMA = 22,5 x 18/Nüchtern-Insulin x Nüchtern-Glucose ** Berechnung: QUICKI = 1/log (Nüchtern-Insulin + log (Nüchtern-Glucose)

Das PCO-Syndrom hat sich in wegen seiner klinischen Bedeutung von einer Erkrankung des Gynäkologen und des Dermatologen zu einem Problem entwickelt, das auch den Internisten beschäftigt

Vor allem bei übergewichtigen Patientinnen mit PCO-S besteht die erste therapeutische Massnahme in der Reduktion des Body Mass Indexes (BMI) durch Verbesserung des Gesundheitsbewusstseins (Ernährungsberatung, Sport). Bei Frauen mit Kinderwunsch kommt es oft allein dadurch zu einer Wiederaufnahme von ovulatorischen Zyklen. Die Behandlung von Akne und Hirsutismus folgt den gleichen Prinzipien wie bei der einfachen Androgenisierung (siehe oben). Liegt ein metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz vor, so bewährt sich die Gabe von Metformin (meist 3x 850 mg Metformin/Tag, max. bis 2500 mg/d) als unterstützende Massnahme. Bei Kinderwunsch gehört die weiterführende Behandlung der chron. Anovulation in die Hand des gynäkologischen Endokrinologen (Follikelreifungsinduktion mit Clomiphen oder Letrozol und mit FSH; Ovar-Drilling; IVF/ICSI). Grobes Richtschema der Behandlung bei Kinderwunsch mit Evidenzangabe (Abbildung 9):

Androgenproduzierende Tumoren sind sehr selten, gehören zu den seltensten Ursachen einer Androgenisierung (< 1 %), und sind somit eines der am meisten überschätzten medizinischen Probleme. Oft werden sie mit sogenannten „Inzidentalomen“ (vor allem der Nebenniere) verwechselt. Dennoch dürfen sie nicht übersehen werden. Arrhenoblastome machen ca. 0,2 % aller Ovarial-Tu und sind in allen Altersgruppen vertreten. Häufigkeitsgipfel: 3. Lebensjahrzehnt.

Adrenale Adenome und Karzinome können mit Virilisierung und Hyperandrogenämie manifestieren.

Androgen-produzierende Tumoren zeichnen sich durch eine in der Regel rasch auftretende Virilisierung aus:

Tumorverdacht besteht bei Serumwerten des Testosterons von > 2,5x der oberen Grenze des Referenzbereichs des durchführenden Labors. Solche Werte müssen in jedem Falle weiter abgeklärt werden. Es besteht eine beträchtliche Überlappung zwischen den Werten, die bei Tumoren gefunden werden, und solchen bei schweren Fällen des PCO-S und einer Hyperthekose DHEAS-Spiegel von 700 g/dl oder mehr gelten als Marker für eine pathologische Nebennierenrindenfunktion und müssen als Tumor-verdächtig eingestuft werden. Solche Werte werden allerdings nur selten angetroffen, ohne dass sie von pathologische erhöhten Serum Testosteronwerten begleitet sind. Die weitere Abklärung und die Behandlung von androgenisierenden Tumoren erfolgt durch den Spezialisten! Testosteron-sezenierende Tumoren können zu Serumwerten führen, die im normalen männlichen Bereiche liegen. Wenn die Serum-Testosteron-Spiegel 200 ng/dl übersteigen, muss ein Androgen-produzierender Tumor vermutet werden. Allerdings schliessen tiefere Werte einen Androgen-produzierenden Tumor nicht mit Sicherheit aus. Andererseits weisen Frauen mit PCO-Syndrom (insbesondere in Zusammenhang mit einer Hyperdekose) Testosteronspiegel auf, welche 200 ng/dl überschreiten. Beurteilung der DHEA-S-Spiegel: DHEAS-Spiegel von 700 g/dl oder mehr gelten als Marker für eine pathologische Nebennierenrindenfunktion und müssten als Tumor-verdächtig eingestuft werden. Solche Werte werden allerdings nur selten angetroffen, ohne dass sie von pathologische erhöhten Serum Testosteronwerten begleitet sind. Ausnahme: Cushing-Syndrom. Daher muss der Laborwert immer in Zusammenhang mit der an Anamnese gesehen werden: Geschwindigkeit des Auftretens, Verteilungsmuster, gleichzeitiges Vorliegen von virilisierenden Symptomen. Weist eine Patientin eine typische Anamnese und ein typisches klinisches Bild auf, das mit einem androgenisierenden Tumor vereinbar ist, so muss eine gezielte Abklärung auf einen Androgen-bildenden Tumor auch bei Serum-Testosteronwerten unter dem kritischen Spiegel durchgeführt werden. Hilfreich ist die Betrachtung von rezenten und weniger rezenten Foto’s der betroffenen Person. Die Auswirkung eines Androgenproduzierenden Tumors ist fulminant!